Fucosylated ubiquitin and orthogonally glycosylated mutant A28C: conceptually new ligands for Burkholderia ambifaria lectin (BambL)

06 November 2020
Notre nouvel article paru dans Chemical Science présente le développement de nouveaux concepts d’inhibiteurs contre des récepteurs des agents pathogènes pulmonaires présentant une forte résistance aux antibiotiques. La lectine BambL de Burkholderia se lie au fucose présent sur les tissus pulmonaires. En collaboration avec des collègues de Florence, nous avons développé des ligands à haute affinité pour BambL capables de fixer des sites adjacents sur la lectine avec une grande affinité et une grande spécificité. Un petit support protéique a été fonctionnalisé avec plusieurs analogues du fucose, ce qui a entraîné une forte avidité envers BambL. En outre, le rhamnose, un sucre capable de moduler les activités de nos globules blancs, a également été greffé sur la petite protéine afin de favoriser une meilleure réponse à l'infection./ Image: Structure cristallographique de la lectine BambL en complexe avec un glycomimétique à base de fucose (structure résolue par le Dr. Sakonwan Kuhaudomlarp)

Résumé:
« Two orthogonal, metal free click reactions, enabled to glycosylate ubiquitin and its mutant A28C forming two protein scaffolds with high affinity for BambL, a lectin from the human pathogen Burkholderia ambifaria. A new fucoside analogue, with high affinity with BambL, firstly synthetized and co-crystallized with the protein target, provided the insights for sugar determinants grafting onto ubiquitin. Three ubiquitin-based glycosides were thus assembled. Fuc-Ub, presented several copies of the fucoside analogue, with proper geometry for multivalent effect; Rha-A28C, displayed one thio-rhamnose, known for its ability to tuning the immunological response; finally, Fuc-Rha-A28C, included both multiple fucoside analogs and the rhamnose residue. Fuc-Ub and Fuc-Rha-A28C ligands proved high affinity for BambL and unprecedented immune modulatory properties towards macrophages activation. »

L’article est disponible ici: https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2020/sc/d0sc03741a#!divAbstract